|
|
Um gene, várias doenças
Fonte: Veja
Notícia publicada em: 18/04/2009
Autor: Naiara Magalhães |
Na última década, avançou a passos largos uma nova linha de pesquisa que vem descobrindo bases genéticas comuns a doenças que não têm absolutamente nada a ver uma com a outra – ou pelo menos assim se acreditava até então. Quem imaginaria, por exemplo, que a asma e a obesidade guardam alguma semelhança de origem? E a pneumonia de repetição e a infertilidade masculina? Mais: a artrite reumatoide e o progresso da infecção por HIV? Pois hoje já se sabe que cada um desses pares de doenças está ligado a pelo menos um mesmo gene. Os mecanismos que fazem esses genes participar ora da causa de uma doença, ora da de outra estão sendo pouco a pouco desvendados. O impacto dessa nova abordagem sobre a medicina é enorme – vai do melhor entendimento das causas de cada problema de saúde, passando pelo aperfeiçoamento das técnicas de diagnóstico e refinamento dos métodos de prevenção e tratamento, até, num futuro não muito distante, a reclassificação das doenças. "Graças às últimas descobertas genéticas, males que, até então, jamais entrariam no mesmo capítulo de um livro de medicina agora são estudados juntos, com benefícios para ambos", diz o médico Salmo Raskin, presidente da Sociedade Brasileira de Genética Médica.
Um dos trabalhos mais fascinantes sobre o assunto foi publicado na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, em maio de 2007. Liderado pelos pesquisadores Marc Vidal e Albert-László Barabási, dos Estados Unidos, um grupo de estudiosos elaborou um mapa em que se estabelecem, por meio de 2 765 genes, as relações genômicas entre 1 284 doenças. À intrincada rede que se formou, eles deram o nome de diseasome, que em português seria traduzido livremente como "doençoma" – a reunião das doenças e dos genes associados a elas. O mapa mostra, por exemplo, que a cardiomiopatia e a distrofia muscular de Duchenne estão relacionadas a mutações num mesmo gene, o DMD. A princípio, a notícia é recebida com perplexidade. Uma análise mais detalhada das funções do DMD faz tudo, no entanto, ganhar sentido. O DMD está associado à manutenção das fibras musculares. A distrofia muscular de Duchenne é uma doença gravíssima e manifesta-se apenas em meninos. Os sintomas iniciais começam a aparecer aos 2 ou 3 anos – fraqueza e dificuldade para realizar movimentos simples, como pular e subir escadas – e pioram progressivamente. Em geral, na adolescência, o paciente é confinado a uma cadeira de rodas. Em estágios adiantados, devido ao enfraquecimento do diafragma, ele passa a ter dificuldade para respirar. Muito mais comum, a cardiomiopatia tem várias causas e sintomas e se caracteriza pelo enfraquecimento do músculo cardíaco. Há, como se vê, uma lógica na relação entre essas duas doenças – a mesma, aliás, que rege a maioria das associações entre os distúrbios com bases genéticas comuns. Uma mutação muito danosa desencadeia uma doença rara e grave (como a distrofia de Duchenne), enquanto uma alteração menos séria leva a uma doença comum e menos severa (como a cardiomiopatia).
Foi seguindo esse raciocínio que a oftalmologista brasileira Daniela Ferrara descobriu que a coroidite multifocal é, no fundo, a forma aguda e juvenil da degeneração macular relacionada à idade, a principal causa de cegueira em pessoas com mais de 65 anos nos países desenvolvidos. O trabalho coordenado por Daniela foi realizado na Universidade Columbia, nos Estados Unidos, e publicado na revista especializada Archives of Ophthalmology. Doença que afeta predominantemente mulheres entre 18 e 40 anos, a coroidite provoca a perda de 90% da visão na maioria de suas vítimas. A partir da descoberta de que suas origens coincidem com as da degeneração, a doença, que hoje é tratada com corticoides, um tipo de remédio pouco específico e com muitos efeitos colaterais, passa a ter boas chances de ser medicada de forma mais eficaz e segura. É simples: as pesquisas em busca de remédios para a degeneração macular são muito mais numerosas e poderão se desdobrar em terapias para a coroidite multifocal. Diz o médico Atul Butte, professor-assistente da Escola de Medicina da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, um dos grandes nomes da diseasome: "A descoberta de que uma doença está geneticamente associada a outra mais conhecida poupa muitos anos de pesquisa, porque a busca de remédios não começa do zero, e sim de um ponto bem mais avançado".
As novas descobertas sobre a genética das doenças pode vir a mudar completamente o modo como as enfermidades hoje são classificadas (veja o quadro abaixo). Até o século XVIII, a "febre" era tida como doença e não como a manifestação externa de um problema de saúde. A lógica que regia a categorização das doenças era a dos sintomas – aquilo que se podia observar sem estetoscópio, microscópio ou raio X. Com o advento desses aparelhos e com os avanços dos conhecimentos sobre fisiopatologia, foi possível uma compreensão mais refinada das enfermidades. "O jeito como você vê as doenças depende muito do modo como você olha para elas", diz Butte. O que se tem feito, na última década, é justamente olhar para as doenças em sua dimensão mais profunda: os genes relacionados à sua origem.
Por que não temos cinco pernas
Embora bastante investigados, os mecanismos que levam à concepção de um ser humano ainda guardam mistérios para a ciência. Durante os nove meses de gestação, o zigoto, célula única que resulta da fecundação do óvulo pelo espermatozoide, divide-se paulatinamente até se transformar nos 100 trilhões de células que formam os 220 tipos de tecido do corpo humano. O que ainda intriga os cientistas é como essa divisão se dá de modo tão organizado que o resultado é um bebê com dois olhos, dois ouvidos, dois braços, duas pernas – tudo sempre no mesmo lugar e distribuído de forma simétrica. O que impede que um zigoto produza aleatoriamente um ser com pés nos ombros e nariz no umbigo? Essa é uma das questões centrais da embriologia, ramo científico que estuda o desenvolvimento fetal.
Há muito os cientistas sabem que o ambiente uterino atua de modo a evitar que as informações genéticas embaralhadas dentro do zigoto produzam seres monstruosos. Mas só recentemente se descobriram pistas concretas sobre como isso acontece. A principal delas está nos homeobox, um grupo de genes classificados como controladores. Eles agem acionando outros genes para induzi-los a determinado comportamento, seja produzir um rim, seja colocar os olhos no lugar certo. Dessa maneira, garantem a manutenção dos padrões resultantes do processo evolutivo. "Esses genes mantiveram-se praticamente intactos durante a evolução. São eles que ensinam aos outros genes o caminho a seguir para dar continuidade às espécies e não deixam a receita da vida se perder pelo caminho", diz o geneticista Emmanuel Dias-Neto, da Universidade do Texas. O homem tem cerca de 100 genes homeobox – outros mamíferos, répteis, insetos, plantas e fungos também os possuem.
Começou-se a descobrir o papel dos genes homeobox a partir do estudo de anormalidades em embriões e em recém-nascidos. Mutações nesses genes são a principal causa de abortos espontâneos e de mudanças visíveis no fenótipo de um ser humano, como a mão com seis dedos em vez de cinco. Os genes homeobox são provavelmente apenas uma de inúmeras famílias de genes controladores. Falta descobrir as outras.
Genética não é espelho
O sequenciamento completo do genoma humano, obtido há seis anos, ao cabo de um esforço coletivo de pesquisadores americanos, ingleses, canadenses e neozelandeses, foi uma das mais espetaculares conquistas científicas de todos os tempos. Do estudo resultou um mapa com a posição de cada uma das múltiplas variações dos genes, os tijolos moleculares que se combinam no coração das células para definir as características físicas dos seres humanos. Cada pessoa tem de 20.000 a 25.000 genes. Com exceção dos gêmeos univitelinos, como as gêmeas que ilustram esta reportagem, não existem dois seres humanos com a mesma combinação genética. A cor dos olhos, a tendência para engordar, o temperamento, a propensão para determinadas doenças são características definidas mais ou menos fortemente pelas bases químicas dos genes. Mapear o genoma humano foi o começo, e não o fim, de uma ambiciosa linha de investigação. O mundo científico ficou ainda mais complexo depois do mapeamento genético feito há seis anos, quando os pesquisadores passaram a se dedicar a entender a função de cada um dos genes e, o supremo desafio, explicar as razões pelas quais eles às vezes exercem suas funções e outras parecem hibernar preguiçosamente nos cromossomos sem nunca ser ativados – ou por que mesmo pessoas com estoque hereditário idêntico, como os gêmeos univitelinos, podem carregar um mesmo gene, mas que se expressa de maneira totalmente diferente num e noutro organismo.
Para efeito de diagnóstico, prevenção e tratamento de doenças, o que se descobriu depois do mapeamento do genoma constitui o começo da verdadeira revolução biológica. Equivale à abertura de uma nova porta para o conhecimento humano. Já se sabia que os fatores ambientais, ou seja, as experiências, os hábitos e o estilo de vida também influem nesses processos. Não se tinha ideia, porém, de como se dava essa influência. Agora, não apenas se encontraram os mecanismos de ação dos fatores ambientais como se constatou que eles são muito mais atuantes na ativação ou desativação dos genes do que se pensava. Isso abre frentes extraordinárias para a medicina. No futuro próximo, entre outros recursos, será possível desenvolver remédios personalizados, destinados a fazer interferências pontuais no genoma de cada paciente.
O tipo de alimentação, o nível de atividade física, o tabagismo, o uso de medicamentos, as experiências emocionais – todos esses fatores agem para "ligar" ou "desligar" determinados genes, ou seja, torná-los ativos ou conservá-los adormecidos. Nos dois casos, ocorrem alterações físicas e psicológicas em seu portador. Essas mudanças podem ser para o bem ou para o mal, atenuando sintomas de doenças ou provocando seu desenvolvimento. Os gatilhos que ativam ou desativam os genes são acionados por trechos do genoma que até pouco tempo atrás os cientistas tinham por inúteis – o chamado DNA lixo. Agora se sabe que eles servem de elemento de ligação entre os fatores ambientais e os genes. Esse ramo da genética que estuda a interação entre o ambiente e o genoma é conhecido como epigenética. O geneticista americano Randy Jirtle, da Universidade Duke, usa uma analogia para explicá-lo. Disse Jirtle a VEJA: "Imagine o material genético existente no organismo como um computador. O genoma é o hardware. Para que a máquina funcione, é preciso ter softwares. Os mecanismos epigenéticos são os softwares. Eles produzem resultados distintos rodando sobre um mesmo hardware, ou seja, o genoma herdado dos pais".
Até recentemente, acreditava-se que as alterações epigenéticas ocorriam apenas na fase de desenvolvimento fetal. Enquanto o embrião se forma, a ação dos genes pode ser modificada pelos nutrientes que chegam a ele pelo cordão umbilical. É por isso que se aconselha às mães a ingestão de ácido fólico, uma das variantes da vitamina B. O consumo dessa substância, nos três primeiros meses de gravidez, pode desligar genes relacionados às más-formações congênitas. Agora, sabe-se que as mudanças no genoma acontecem ao longo da vida. A maior prova disso está no estudo feito com gêmeos univitelinos. Idênticos, eles possuem o mesmo código genético. No entanto, os genomas de ambos se tornam diferentes no decorrer dos anos, o que comprova a ação do ambiente no código genético. O estudo mais significativo sobre a influência da epigenética em gêmeos foi feito pelo Centro Nacional de Investigações Oncológicas da Espanha. Os geneticistas avaliaram quarenta pares de gêmeos univitelinos, com idade entre 3 e 74 anos. Os pares de gêmeos mais jovens, e também aqueles que tinham o mesmo estilo de vida, possuíam genomas muito semelhantes. Em pares de gêmeos mais velhos, principalmente aqueles com hábitos distintos, os cientistas encontraram diversas diferenças nos padrões genéticos. "É impressionante como uma pequena diferença na vivência ou mesmo na dieta pode fazer um dos gêmeos desenvolver um câncer e o outro, não", disse a VEJA o geneticista Moshe Szyf, da Universidade McGill, no Canadá.
Ao apontarem para a cura de doenças atacando-as na escala infinitesimal dos genes, as novas descobertas da ciência representam um novo marco na linha de pensamento iniciada no século XIX pelo naturalista inglês Charles Darwin, autor da teoria da evolução. Darwin foi contemporâneo do monge agostiniano austríaco Gregor Johann Mendel (1822-1884), mas, certamente, não teve acesso às pesquisas pioneiras dele sobre a transmissão de caracteres hereditários em ervilhas. Mendel só viria a ter seus méritos reconhecidos mesmo quase meio século depois da morte de ambos, quando os resultados de suas pesquisas, de tão exatos, passaram a ser tidos como leis biológicas. Sem Mendel e, obviamente, sem saber da existência do DNA, dos cromossomos ou dos genes, Darwin formulou um mecanismo de transmissão de caracteres entre gerações que se baseava no que ele chamou de "células gêmulas". Essas células viajariam pelo corpo até os órgãos sexuais e de lá passariam às gerações seguintes. O mecanismo pelo qual a informação genética é transmitida através das gerações finalmente foi elucidado em 1953, com a descoberta da dupla-hélice do DNA pelos cientistas James Watson e Francis Crick. Essa descoberta abriu caminhos para a fertilização assistida, para a clonagem de seres vivos e para a produção de alimentos transgênicos. Também permitiu os testes de paternidade e o teste do pezinho em recém-nascidos – exame capaz de detectar anomalias e evitar o retardo mental, a cegueira e a surdez. A nova fronteira da genética é estabelecer de forma precisa como o ambiente influencia os genes.
Até agora, descobriu-se que os mecanismos epigenéticos podem modificar os genes por meio de três processos. O mais comum é a metilação, que ocorre quando um conjunto de partículas de hidrogênio e carbono se agrupa na base de alguns genes e impede que eles sejam ligados. Mais de 70% dos genes de uma pessoa podem ser ativados ou desativados dessa forma. Uma pesquisa recente da Universidade da Califórnia ilustra como ocorre a metilação – nesse caso, como resultado de mudança de hábitos. Os pesquisadores recrutaram trinta pacientes com câncer de próstata em estágio inicial e os submeteram por três meses a um programa que incluía dieta rica em vegetais e pobre em gorduras, além de exercícios físicos moderados. Depois desse período, os pacientes passaram por uma série de exames de DNA. Os testes mostraram que as medidas adotadas não só diminuíram a atividade de genes ligados ao tumor como aumentaram a expressão daqueles envolvidos na capacidade do organismo de enfrentá-lo.
Os processos epigenéticos também podem ocorrer pela modificação das histonas, as linhas que envolvem o DNA e formam um novelo. De acordo com os estímulos externos, esse novelo pode se tornar mais frouxo, o que causa a ativação do gene. Já se sabe que o lúpus e alguns tipos de câncer podem surgir em decorrência desse processo. O terceiro fenômeno epigenético consiste na ação dos micro-RNAs, um conjunto de nucleotídeos que percorre o genoma ligando e desligando os genes. As primeiras aplicações da epigenética na farmacologia prenunciam a revolução que está por vir. Já se encontra à venda uma droga, a azacitidine, capaz de desbloquear um gene silenciado pelo processo de metilação e, assim, tratar a leucemia. Em fase de teste nos laboratórios, há pelo menos oito medicamentos que revertem marcas epigenéticas. "As principais novidades utilizam os micro-RNAs, que são capazes de silenciar em até 70% a expressão de um gene", diz o geneticista Carlos Menck, da Universidade de São Paulo.
Apesar de todos os avanços na ciência da genética, apenas dentro de uma ou duas décadas será possível prevenir o aparecimento de doenças auscultando os genes, ou produzir remédios personalizados que ajam sobre o genoma específico de um paciente. Os cientistas estão ainda engatinhando no conhecimento de como ligar e desligar os genes. Já se conseguiu estabelecer conexões entre determinados genes e o estilo de vida, principalmente no que diz respeito à alimentação. Uma dieta rica em vitamina B pode reverter a modificação de histonas que causam perda da memória e das funções motoras. O resveratrol, uma substância encontrada no vinho tinto, promove uma espécie de limpeza nas histonas, o que muda a expressão dos genes do envelhecimento. Apesar do êxito de experiências pontuais para alterar o comportamento dos genes por meio de mudanças na alimentação, ainda não há conhecimento suficiente para estabelecer relações cientificamente comprovadas de causa e efeito. Não existe garantia de que uma simples mudança na dieta vá alterar o funcionamento de determinado gene e evitar o desenvolvimento de um câncer.
Desde o sequenciamento do genoma humano, tornou-se comum a linha de pesquisa que compara trechos de genomas de pessoas portadoras de determinada doença com os mesmos trechos de pessoas saudáveis. O objetivo é descobrir quais genes são responsáveis pela doença. Há duas semanas, uma série de artigos publicados na revista médica americana New England Journal of Medicine coloca em xeque a eficácia dessas pesquisas, alegando que as variações genéticas que elas detectam pouco esclarecem sobre as ligações entre os genes e as doenças. Num dos artigos, o geneticista David Goldstein, da Universidade Duke, diz que as doenças mais comuns provavelmente são resultado de 1.000 variações genéticas, e não de apenas dez, como pensa a maioria dos pesquisadores. Goldstein é um dos cientistas que propõem uma nova linha de pesquisa para descobrir as ligações entre os genes e as doenças – decodificar o genoma inteiro de alguns pacientes, em vez de comparar trechos de genomas de pessoas doentes e saudáveis. Diz a geneticista Mayana Zatz, da Universidade de São Paulo: "Os avanços tecnológicos permitiram a observação do genoma de forma detalhada e precisa. As descobertas são impressionantes. Conseguimos informações preciosas sobre os genes, as marcas epigenéticas e as mudanças do genoma ao longo da vida, o que dá início a uma revolução. Mas ainda não temos conhecimento científico suficiente para saber o que fazer com todas essas informações".
A comparação entre trechos de genomas de pessoas doentes e sadias é justamente o método usado na maioria dos testes genéticos feitos sob encomenda, que se tornaram uma mania nos Estados Unidos. Esses testes servem apenas como alerta, indicando predisposição a determinadas doenças, o que não significa que elas vão se desenvolver. Neste ano, os laboratórios devem oferecer mapeamentos completos de genoma por 5.000 dólares. São de pouco uso, já que a ciência não dispõe de instrumentos para interpretar todas as informações contidas no genoma. "Muitos testes desse tipo servem apenas para criar uma neurose em torno da genética. Só nos próximos cinco ou dez anos conseguiremos utilizar todos esses achados para melhorar as condições físicas e mentais das pessoas", diz Mayana Zatz. A geneticista lidera no momento um projeto pioneiro, a formação de um banco de amostras de material genético de idosos totalmente saudáveis, que não desenvolveram nenhuma das chamadas doenças da terceira idade. As amostras serão guardadas e, num prazo provável de vinte anos, usadas para entender melhor a causa de doenças e, assim, combatê-las.
Um dos pontos mais controversos das novas descobertas da genética diz respeito à hereditariedade. As mudanças epigenéticas causadas pelos hábitos e pelo modo de vida podem ser repassadas para as gerações futuras? "De modo geral, essas marcas desaparecem na fecundação do óvulo pelo espermatozoide", diz o geneticista Salmo Raskin, da Sociedade Brasileira de Genética Clínica. Estudos com animais, porém, mostram que algumas marcas epigenéticas podem ser transmitidas aos filhotes. Numa pesquisa comandada pelo geneticista Michael Skinner, da Universidade de Washington, ratos foram expostos a um tipo de inseticida. A substância causou a metilação de dois genes relacionados à produção de esperma e os animais passaram a produzi-lo em menor quantidade. A deficiência se perpetuou por quatro gerações. Mais de 90% dos machos descendentes das cobaias apresentavam os mesmos problemas, sem nunca terem sido expostos ao inseticida. Não se deve confundir a transmissão dessas marcas epigenéticas com o lamarckismo, a teoria, que se provou falsa, segundo a qual características adquiridas ao longo da vida podem ser transmitidas aos descendentes. "Ninguém vai fazer ginástica, criar músculos e dar à luz um bebê mais forte", explica Salmo Raskin. "A transmissão de marcas epigenéticas é raríssima. Assim como nas mutações, ela só acontece quando há alterações em células germinativas", ele completa. A próxima revolução no conhecimento da genética está apenas começando.
Genes no combate ao crime
Quem é fã do seriado de televisão CSI (Crime Scene Investigation), exibido no canal AXN, sabe como a genética pode ser útil na solução de crimes. Pedaços de unha, fios de cabelo e até urina – vale de tudo para achar uma amostra do DNA do suspeito e, assim, identificá-lo. Muito do que é mostrado no programa tem correspondência na vida real. A perícia genética não para de avançar. A partir da análise de amostras do DNA, os cientistas já conseguem presumir a idade, a altura, a cor dos olhos, do cabelo e algumas feições do suspeito. Recentemente, a polícia do estado da Louisiana, nos Estados Unidos, prendeu um homem acusado de ser um perigoso assassino serial. Pelos relatos de testemunhas, ele seria branco. No entanto, as amostras de DNA coletadas pelos investigadores diziam – corretamente – que era negro. Há dois anos, a polícia espanhola usou a mesma tecnologia para encontrar o suspeito dos atentados terroristas que destruíram uma estação de trem em Madri, em 2004. O teste genético feito nas amostras de DNA indicou que um dos participantes seria natural do norte da África. Outras provas validaram o resultado: ele era argelino.
Nem todas as investigações que se utilizam do DNA são bem-sucedidas. A genética forense ainda está em seus primórdios. É impossível garantir 100% de exatidão nos resultados, principalmente nos testes que deduzem a etnia do suspeito. Isso porque os testes não funcionam em pessoas com diversas origens étnicas. "Há uma perigosa tendência a fazer correlações entre etnia, crime e predisposição genética", alerta Pamela Sankar, professora de bioética da Universidade da Pensilvânia. Por isso, antes de acusar alguém, sejam as provas genéticas ou não, vale a máxima de que todo o cuidado é pouco.
|
|
|
|
|
